"Homogeninės sistemos" terapinės T-ląstelės yra skirtos smegenų vėžiui

Anonim

Daugelio institucijų tarptautinė komanda, kuriai vadovauja Bayloro medicinos kolegijos tyrėjai, sukūrė naują strategiją, kaip įveikti vieną iš pagrindinių smegenų vėžio gydymo kliūčių - prieigą prie naviko. Esant vėžio įtaka, kraujo-smegenų barjerai nukreipia imunines T ląsteles, kurios bando patekti į smegenis, kad kovotų su naviku. Naujasis žurnalo " Nature" paskelbtas atradimas dekoduoja šio imuninio evakavimo mechanizmo molekulinę priežastį ir inžinierių T ląsteles, turinčias pirmosios klasės molekulę, pavadintą Homing sistema, kuri leidžia efektyviai ištikti T ląsteles peržengti nesaugią vėžinių kraujo ir smegenų barjerą kovoti su navikais.

"T ląstelių imunoterapija yra sparčiai besivystanti sritis, kuri parodė pažadą klinikinių bandymų metu dėl vėžio ir kitų ligų", - sakė vyresnysis autorius dr. Nabilas Ahmedas, pediatrijos pediatrijos profesorius, atsakingas už ląstelių ir genų terapijos centrą Baylor College of Medicine. "Tačiau efektyvus terapinių T ląstelių surinkimas į tikslinę vietą išlieka pagrindinis ribojantis veiksnys, ypač smegenų auglys."

Šiame tyrime Heba Samaha, pagrindinis tyrėjas iš Vaikų vėžio ligoninės Egypt-57357 ir tyrimo grupė apibūdino anksčiau nežinomą "vagybinių ląstelių" esančių "evakuacijos mechanizmą", skirtą nukreipti T ląsteles nuo smegenų auglių. Todėl jie genetiškai modifikavo T ląsteles, kad suteiktų jiems molekulinius raktus, kurių jiems reikia, kad įveiktų šias kliūtis ir kirsti šią barikadą į naviką.

Norėdamas suvokti, kas trukdė T ląstelėms kirsti kraujo ir smegenų barjerą, Ahmedas ir jo kolegos tyrė ligas, kurioms T ląstelėms buvo suteikta patekimo į smegenis būklė, ypač išsėtinė sklerozė.

"Mes padarėme išvadą, kad jei mes galėtume suprasti, kaip T. ląstelėms, sergančioms išsėliąsi sklerozę, pavyko įsiskverbti į smegenis, galbūt turėtume inžinierizuoti terapines T ląsteles, kad peržengtų vėžio smegenų šaknies barjerą ir įsiskverbtų į labai didelio tankio smegenų auglius", - sakė Ahmedas Taip pat yra Dan L Duncan Visuotinio vėžio centro Baylor mieste ir Teksaso vaikų vėžio ir hematologijos centrų, esančių Teksaso vaikų ligoninėje, narys.

Sveikas kraujo ir smegenų barjeras pasižymi tam tikromis savybėmis, kurios leidžia apsaugoti smegenis, užkertant kelią ląstelėms ir molekulėms patekti į jį. Ligos, tokios kaip išsėtinė sklerozė, pasikeičia kraujo ir smegenų barjerą, todėl liga tarpininkaujanti imuninė ląstelė suteikia lengvatinę prieigą ir sukelia ligą sunaikindama apsauginę nervų dangą.

Priešingai, smegenų vėžyje tyrimo grupė nustatė, kad, siekiant išvengti navikų mirties, kraujo ir smegenų barjerai blokuoja prieigą prie T ląstelių, kurios specializuojasi sunaikinti naviką. Tiksliau sakant, Samaha ir jos kolegos ištyrė su vėžiu susietų kraujo ir smegenų barjerą pasikeitusius pokyčius, kurie apriboja T ląstelių prieigą prie naviko ir parengė strategiją jiems įveikti.

T-ląstelių naikinimas smegenų auglyse

Skiriant išsėtinę sklerozę, prieiga per kraujo ir smegenų smegenų barjerą vyksta sudėtingai ir gerai suderintame procese. Pirma, T ląstelės įsiskverbia į ALCAM, suklijuotą molekulę, perrepresuotą ant kraujo-smegenų barjero endotelio paviršiaus, laisvai susiejant T ląstelę su endoteliu, vadinamą "pirminio sukibimo banga". Po įpareigojimo ALCAM, sėkmingai perveikiant reikalaujama, kad T ląstelės suvoktų "antrinę adhezijos bangą", kurią sukūrė visur visur veikiančios molekulės, daugiausia ICAM-1 ir VCAM-1, kad pasiektų "tvirtą" sukibimo slenkstį, reikalingą T ląstelėms iš kraujotakos surinkti.

"Kai mes pažvelgėme į smegenų vėžio smegenų ir smegenų barjerą, pastebėjome, kad panašiai kaip į išsėtinę sklerozę su vėžiu susietas endotelis taip pat buvo pernelyg ekspresuotas ALCAM, tačiau, priešingai, jis sumažino ICAM1 ir pašalino VCAM1. Tai tikriausiai prisidėjo prie naviko pabėgimas nuo imuninio pripažinimo nukreipiant T ląsteles iš naviko ", - sakė Samaha.

Todėl tyrėjai teigė, kad jei jie galėtų sustiprinti T ląstelių susiejimą su ALCAM, pertvarkydami savo natūralų rišančiąjį baltymą T ląstelėse, CD6, jie galėtų sukurti pakankamai kontaktą tarp T ląstelių ir endotelio, kad įveiktų kraujo krešėjimą, smegenų barjero aklavietė.

"Pertvarkyta CD6 molekulė veikia kaip" savarankiškos sistemos ". Jis sustiprino T ląstelę, prisijungiančią prie ALCAM endotelyje, taip pat sustiprino T ląstelių jautrumą sumažintam ICAM1 lygiui kraujagyslėse, susijusiose su vėžiu ", - sakė Ahmedas. "Dėl šios priežasties T ląstelių vėžio endotelio ląstelių sąveika paskatino cirkuliuojančių T ląstelių surišimą ir jų kirtimą per endotelį, kad būtų griežtai įsiskverbę į glioblastomą ir medulloblastomą, dažniausiai suaugusius ir vaikus atitinkančius smegenų vėžio atvejus".

Tyrinėdami, ar pagerėjusios prieigos galimybės leistų Homing System-T ląstelėms geriau kovoti su galvos smegenų vėžiu, mokslininkai šias T ląsteles aprūpino chimeriniu antigeno receptoriumi (CAR), molekulėmis, kurios gali nukreipti T ląstelių žudymo gebėjimus į specifines vėžio formas. Jie švirkščia Homing System- ir CAR-modifikuotus T ląsteles į veną į pelių, kuriuose yra nustatyta žmogaus glioblastoma ir išmatuotas auglio augimas.

"Rezultatai buvo labai viliojantys", - sakė Samaha. "Mes pastebėjome, kad T-ląstelės su Homing sistema ir CAR iš esmės sumažino auglių susidarymą visuose gydytuose gyvūnuose. Priešingai, T ląstelės be Homogeninės sistemos nepakankamai prisitaikė prie naviko, taigi tik trumpalaikiškai sulėtėjo naviko augimas. Gana svarbu, kad Homing System- T ląstelės buvo griežtai nukreiptos į navikų vietas, bet ne į įprastas smegenis ar kitus įprastus kūno audinius. "

"Toliau mes išbandysime" Homing System "platformą klinikiniais tyrimais ir tuo pačiu metu inžinuosime naujos kartos Homing sistemos molekules tiksliniam gydymo ar diagnostikos ląstelių pristatymui į kitas ligas", - sakė Ahmedas. "Mes tikimės, kad" Homing System "platforma galėtų būti smegenų patologija, įskaitant tiek uždegimą, tiek vėžį.

Tyrinėkite toliau: Inžinerinės vėžio ląstelės gali kovoti su pirminiu ir metastazavusiu vėžiu